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医学指南与规范

无症状高尿酸血症合并心血管疾病诊治建议专家共识(终稿)
发布日期:2009-8-22 7:48:00
作者:胡大一    文章来源:心血管网   
    血尿酸水平升高与体内核酸代谢异常和肾脏排泄减少相关,正常情况下血液中尿酸盐饱和度为6.7mg/dl,国际上将高尿酸血症(Hyperuricemia,HUA)的诊断标准定义为血尿酸水平男>420umol/l(7mg/dl),女>357umol/l(6mg/dl),没有发作痛风的HUA称为无症状HUA。
    HUA常与传统的代谢性心血管危险因素高血压、高脂血症、2型糖尿病、肥胖、胰岛素抵抗等伴发,因此长期以来HUA仅仅被认为是代谢异常的一种标记。近20年来10多个前瞻性大规模临床研究,约10万例以上的观察对象,采用多因素回归分析证实HUA是心血管疾病的独立危险因素,目前尚没有循证证据显示降低血尿酸可降低心血管事件风险,所以指南没有把HUA列为心血管疾病的独立危险因素。但鉴于高尿酸与血管、心脏、肾脏不良预后密切相关,降尿酸治疗有望成为一种心血管疾病防治的新途径。 
    2002年日本痛风核酸代谢协会在全球第一个提出,对无症状HUA应根据心血管危险因素或并存的心血管疾病给予分层治疗。我国存在着大量合并多种心血管危险因素或缺血性心脏病的无症状HUA患者,临床医生对无症状HUA如何处理观点不一致,无症状HUA是否有治疗的必要性,治疗标准如何确定,是目前有待解决的问题。为此,中国医师协会心血管内科医师分会组织相关领域专家就HUA和心血管疾病的关系以及治疗的必要性进行广泛讨论,最终达成无症状高尿酸血症合并心血管疾病诊治建议中国专家共识。
    一、HUA的流行病学
    从欧美发达国家的流行病学数据看,HUA的患病率随着国家经济水平的提高而增加,与糖尿病、高血脂症有着相似的流行趋势,提示HUA与生活方式密切相关。我国的流行病学资料支持这一推论。上世纪80年代初期,方圻等调查显示中国男性HUA的患病率为1.4%,女性为1.3%[1]。90年代中期以后调查显示男性HUA患病率为8.2%-19.8%,女性为5.1%-7.6%[2]。10年间我国HUA患病率平均约增加了10倍。而且南方和沿海经济发达地区HUA的患病率较同期国内其他地区高[3,4,5],应该与该地区生活水平提高快,进食海产品和高蛋白、高胆固醇食物较多有关。
根据近年各地HUA患病率的报道,保守估计目前我国约有HUA者1.2亿,约占总人口的10%,高发年龄为中老年男性和绝经后女性,但近年来年轻化趋势加剧。
    二、尿酸的代谢
    尿酸是人体嘌呤代谢的产物。人体嘌呤来源有两种,内源性为自身合成或核酸降解(大约600mg/d),约占体内总尿酸量的80%;外源性为摄入嘌呤饮食(大约100mg/d),约占体内总尿酸量的20%。在正常状态,体内尿酸池为1200mg,每天产生尿酸约750mg,排出约800-1000mg,30%从肠道和胆道排泄,70%经肾脏排泄。肾脏是尿酸排泄的重要器官,如果肾肌酐清除率减少5%-25%,就可导致HUA。正常情况下,人体每天尿酸的产生和排泄基本上保持动态平衡,凡是影响血尿酸生成和(或)排泄的因素均可以导致血尿酸水平增加。
    三、HUA的危险因素
    HUA与年龄、性别、地区分布、种族、遗传、和社会地位都有一定关系。随年龄增加、男性、一级亲属中有HUA史、静坐的生活方式和社会地位高的人群以及存在心血管危险因素和肾功能不全患者易发生HUA。
    进食高嘌呤食物如肉类、海鲜、动物内脏、浓的肉汤等,饮酒(啤酒、白酒)以及剧烈体育锻炼均可使血尿酸增加。某些药物长时间应用可导致血尿酸增高,如噻嗪类利尿剂、复方降压片、吡嗪酰胺、硝苯地平、普萘洛尔等都阻止尿酸排泄。
    四、HUA的诊断标准:
    1、HUA的诊断标准:正常嘌呤饮食状态下,非同日两次空腹血尿酸水平男>420umol/l(7mg/dl)或女>357umol/l(6mg/dl)。
    2、HUA的分型诊断:分型诊断有助于发现HUA病因,给予针对性治疗。HUA患者低嘌呤饮食5天后,留取24小时尿检测尿尿酸水平。
   (1)尿酸排泄不良型:尿酸排泄少于0.48mg/kg/h,尿酸清除率(Cua,尿尿酸x每分钟尿量/血尿酸)<6.2ml/min。
   (2)尿酸生成过多型:尿酸排泄大于0.51mg/kg/h,尿酸清除率≥6.2ml/min。
   (3)混合型:尿酸排泄超过0.51mg/kg/h,尿酸清除率<6.2ml/min。
    考虑到肾功能对尿酸排泄的影响,以肌酐清除率(Ccr)校正,根据Cua/Ccr比值对HUA分型如下:>10%为尿酸生成过多型,<5%为尿酸排泄不良型,5-10%之间为混合型。
    五、HUA与心血管疾病因果关系的流行病学
   (一)HUA与心血管危险因素
    1、HUA与高血压 
   
    1879年MOHAMED首次提出血尿酸参与高血压的发生发展,1889年Haig提出低嘌呤饮食可做为预防高血压的手段。1990年后多个心血管流行病学研究一致证实血尿酸是高血压发病的独立危险因素[7,8,9],血尿酸水平每增加59.5umol/l,高血压发病相对危险增加25%。
    临床研究发现[6],原发性高血压患者90%合并HUA,而继发性高血压患者只有30%合并HUA,提示HUA与原发性高血压有因果关系。一项经典的动物试验证实高尿酸与高血压的因果关系[10],该研究通过诱导剂使大鼠血尿酸水平在7周内升高1.6mg/dl,收缩压随之平均增加2.2mmHg。但如果同时给予降低血尿酸药物如别嘌呤醇或苯磺舒,血尿酸正常,则血压不再升高,提示高尿酸与血压升高相关。
    2.HUA与糖尿病
    长期HUA可破坏胰腺β细胞功能而诱发糖尿病。两项研究提示长期HUA与糖耐量异常和糖尿病发病具有因果关系。来自韩国和日本的两项前瞻性临床研究[11,12],共入选2951例中年HUA患者,随访6-7年,发现基线血尿酸水平>398umo/l者,远期糖耐量异常和2型糖尿病的发病危险比<280umo/l者增加78%。
    3.HUA与高甘油三酯血症
    国内外的流行病学资料一致显示血尿酸和甘油三酯之间有相关性[13,14,15]。关于尿酸和甘油三酯关系的前瞻性队列研究目前只有一项[16],该研究随访8年,发现基础甘油三酯是未来HUA独立预测因素。
    动物试验观察到,人工形成高尿酸血症鼠血甘油三酯水平明显高于血尿酸正常鼠[17,18],提示尿酸对血甘油三酯代谢有一定影响。但尿酸和甘油三酯之间相互影响的机制以及尿酸和甘油三酯之间的因果关系目前并不十分明确。
    4.HUA与代谢综合征
    代谢综合征的病理生理基础是高胰岛素血症和胰岛素抵抗。胰岛素抵抗使糖酵解过程以及游离脂肪酸代谢过程中血尿酸生成增加,同时通过增加肾脏对尿酸的重吸收,直接导致高尿酸血症。代谢综合征患者中70%同时合并HUA,因此代谢综合症之父Reaven教授提出将HUA纳入代谢综合征[19]。 
    HUA常与代谢综合征各项指标伴发,如HUA患者中约80%合并高血压,50%-70%合并超重或肥胖,67%以上合并高脂血症。我国一项1600人的横断面调查显示[20],在我国代谢性危险因素人群中HUA的患病率男性和女性分别为20.58%和30.55%。HUA合并3种以上代谢性危险因素(肥胖、高血压、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、低高密度脂蛋白血症)的比例男性和女性分别高达76.92%和67.64%。
   (二)HUA与心血管疾病 
    1、HUA与冠心病 
    ⑴尿酸是冠心病死亡独立危险因素
    芝加哥心脏研究[21]、美国第一次全国健康与营养调查(NHANES 研究)[22]和MONICA研究[23],校正传统心血管危险因素和利尿剂使用后发现,无论性别,尿酸是普通人群全因死亡和冠心病死亡的独立危险因素。血尿酸每升高59.5umol/l(1mg/dl),死亡危险性男性增加48%,女性增加126%。血尿酸>357umol/l(6mg/dl)是冠心病的独立危险因素,血尿酸>416.5umol/l(7mg/dl)是脑卒中的独立危险因素[24,25]。 
对于已确诊冠心病患者,Bickel等[27]发现血尿酸>7.5mg/dl(433umol/l)人群的死亡率是血尿酸<5mg/dl(303umol/l)人群的5倍,多因素分析证实血尿酸是冠心病人群全因死亡和冠心病死亡的独立危险因素。
    ⑵尿酸是心血管事件的独立危险因素
    4项大规模前瞻性临床研究:MRFIT研究[28]、PIUMA研究[29]、Rotterdam队列研究[30]和美国worksite研究[31],均显示血尿酸水平是急性心肌梗死、脑卒中和所有心血管事件的独立危险因素,血尿酸升高86umol/l预测心血管事件的能力高于总胆固醇升高1.078mmol/l和血压升高21.3mmHg。但MONICA研究认为血尿酸并不能预测急性心肌梗死和心绞痛发病。
    最近我国台湾Wen-Harn Pan等对41879例男性和48514例女性随访8年,结果显示血尿酸同样是我国普通人群、低危和高危人群全因死亡、总心血管事件和缺血性脑中风的独立危险因素[26]。
    血尿酸是否可作为心血管事件的独立危险因素,以及血尿酸对心血管事件的影响是否有性别差异,值得进一步探讨。
    2.HUA与肾脏损害
    尿酸与肾脏疾病关系密切。除尿酸结晶沉积导致肾小动脉和慢性间质炎症使肾损害加重外,许多流行病学调查和动物研究显示,尿酸可直接使肾小球入球小动脉发生微血管病变,导致慢性肾脏疾病。
    日本两项大规模前瞻性研究证实尿酸与肾脏病变发生发展相关。发现血尿酸>8.5mg/dl(476umol/l)者肾衰竭风险较尿酸在5.0-6.4mg/dl(298umol/l-381umol/l)者增加8倍[32]。血尿酸男性≥7.0mg/dl(420umol/l),女性≥6.0mg/dl(357umol/l)终末期肾病的发生危险分别增加4倍和9倍[33]。
    最近两项大规模前瞻性长期随访研究进一步证实,血尿酸每升高1mg/dl,肾脏病风险增加71%,肾功能恶化风险(GFR下降3ml/min/1.73ml/年)增加14%[34]。与血尿酸正常人群相比,血尿酸在7.0-8.9mg/dl人群新发肾脏疾病的危险增加2倍,≥9mg/dl人群新发肾脏疾病风险增加3倍[35]。
    一项小规模随机对照临床研究探讨降尿酸治疗对延缓肾脏病变的作用,应用别嘌呤醇100-300mg/d一年,与未用药组比较,血肌酐增长率降低50%。间接提示高尿酸血症与肾功能损害进展有关[36]。
    3、HUA与心力衰竭
    目前有两项前瞻性研究显示HUA可作为急慢性心力衰竭死亡的独立预测指标[37,38],但是否可作为一项直接指标,抑或只是间接指标,目前尚不清楚。
    综上所述,高尿酸血症与下列心血管危险因素、靶器官亚临床损害及临床疾病相关:
危险因素 亚临床靶器官损害 糖尿病 cv或肾脏疾病
·SBP和DBP ·LVH ·空腹血浆葡萄糖≥7.0mmol/L ·脑血管疾病(缺血性脑卒中;脑出血)
·年龄 ·颈动脉壁增厚(IMT>0.9mm或粥样硬化斑块) ·餐后血浆葡萄糖>11.1 mmol/L ·心血管疾病:(心肌梗死;心绞痛;心力衰竭;慢性心功能不全;冠心病)
·血脂紊乱 ·血清肌酐轻微升高(男115-133,女107-124μmol/L) ·肾脏病变:痛风性肾病;肾损害(肌酐升高男>133,女>124μmol/L);蛋白尿>300mg/24h;肾结石
(TC>5.0mmol/L,HDL-C男<1.0mmol/L,女<1.2mmol/L,TG>1.7mmol/L) ·微量白蛋白尿(30-300mg/24h;白蛋白/肌酐比值男≥22,女≥31mg/g)
·FPG5.6-6.9 mmol/L ·GFR(<60ml/min/1.73m2)或Ccr<(60ml/min)下降
·IGT
·家族史
·腹型肥胖
(腹围男>102cm,女>88cm)
·应用利尿剂
    六、无症状HUA药物治疗相关临床研究
    目前对无症状HUA合并多种心血管危险因素或心血管疾病时是否给予降尿酸治疗,还没有一致意见。降尿酸治疗能否成为一个降低心血管终点事件的有效措施还缺乏高质量循证证据,目前有限的研究如下。
    LIFE研究和GREACE研究间接提示了药物降低血UA水平对心血管终点事件的影响。但LIFE和GREACE研究都不是专门评价降低血UA水平对心血管疾病预后影响的研究。
    一项别嘌呤醇干预随机对照研究[39],入选169冠状动脉旁路移植术患者,探讨术前接受别嘌呤醇治疗对手术预后的影响,结果显示,与未应用别嘌呤醇比较,别嘌呤醇组术后心脏功能改善、死亡率降低,但非致命性并发症增加。
    Kanby等入选48例肾功能正常的HUA患者和21例尿酸正常者,HUA者给予别嘌呤醇300mg/d 3个月,结果显示血压、血尿酸和肌酐清除率在应用别嘌呤醇组明显改善[40]。
    一项随机双盲安慰剂对照交叉研究,入选30例新诊断的I级高血压合并轻度HUA的青少年患者,交叉给予别嘌呤醇和安慰剂400mg/d四周,结果显示别嘌呤醇治疗与安慰剂比较可明显降低血压(收缩压6.3vs0.8mmHg,舒张压4.6vs0.3mmHg),接受别嘌呤醇治疗的患者2/3血压恢复正常[41]。
    降尿酸药物是否可作为一种新的降压药物用于临床,还需大规模临床研究证实,是否适用于长期高血压合并HUA患者仍需要进一步探讨。对于长期HUA,血管壁已经发生动脉硬化并形成高血压,此时的高血压已成非尿酸依赖性,即使应用降尿酸药物,也不会产生明显的降压作用。因此,HUA应早期发现早期干预。
    七、无症状高尿酸血症的治疗建议
    1、改善生活方式。2006年欧洲抗风湿联盟(EULAR)关于痛风防治建议中,强调生活方式改变是治疗HUA的核心,包括健康饮食、戒烟、坚持运动和控制体重。
    a)健康饮食。已有痛风、HUA、有代谢性心血管危险因素及中老年人群,饮食应以低嘌呤食物为主(表1),严格控制肉类、海鲜和动物内脏等丙类食物的摄入,中等量减少乙类食物摄入,进食以甲类食物为主。
          表1  100克食物中嘌呤的含量
甲类 乙类 丙类
0-15mg 50-150mg 150-1000mg
除第二类以外的各种谷类、除第二类以为的各种蔬菜、糖类、果汁类、乳类、蛋类、乳酪、茶、咖啡、巧克力、干果、红酒 肉类、熏火腿、肉汁、鱼类、贝壳类、麦片、面包、粗粮、芦笋、菜花、菠菜、蘑菇、四季豆、青豆、豌豆、菜豆、黄豆类、豆腐 动物内脏、浓肉汁、凤尾鱼、沙丁鱼、啤酒
    2、积极治疗与血尿酸升高相关的代谢性危险因素。2006年欧洲抗风湿联盟(EULAR)关于痛风防治建议中强调,积极控制与HUA相关的心血管危险因素如高血脂症、高血压、高血糖、肥胖和吸烟,应作为HUA治疗的重要组成部分。
    3、HUA患者避免应用使血尿酸升高的药物:如利尿剂(尤其噻嗪类)、糖皮质激素、胰岛素、环胞菌素、他克莫司、尼古丁、吡嗪酰胺、烟酸等。对于需服用利尿剂且合并HUA的患者,避免应用噻嗪类利尿剂,同时碱化尿液、多饮水,保持每日尿量在2000ml以上。对于高血压合并HUA患者,首选噻嗪类利尿剂以外的降压药物。
    4、降低血尿酸的药物
    4.1增加尿酸排泄的药物
    4.1.1抑制肾脏对尿酸的主动再吸收    包括苯溴马隆(立加利仙)、丙磺舒、磺吡酮等,丙磺舒、磺吡酮只能用于肾功能正常的HUA患者,苯溴马隆可用于Ccr>20ml/min的肾功能不全患者。代表药物为苯溴马隆(立加利仙)。
    用法:成人起始剂量50mg(1片)每日一次,1-3周后根据血尿酸水平调整剂量至50或100mg/d,早餐后服用。有肾功能不全时(Ccr<60ml/min)推荐剂量为50mg/日一次。
    注意事项: 
    a.应用时须碱化尿液,尤其已有肾功能不全,注意定期监测清晨第一次尿PH值,将尿PH维持在6.2-6.9之间。同时保证每日饮水量1500ml以上。 
    b.注意监测肝肾功能。 
    c.该类药物由于促进尿酸排泄,可能引起尿酸盐晶体在尿路沉积,有尿酸结石的患者属于相对禁忌证。 
    疗效:通常情况下服用苯溴马隆6-8天血尿酸值达到357umol/l(6mg/dl)左右,坚持服用可维持体内血尿酸水平正常。 
    苯溴马隆不干扰体内核酸代谢和蛋白质合成,长期服用对血细胞没有影响。
    4.1.2 碱化尿液     碳酸氢钠有碱化尿液、增加尿酸排出和降低血尿酸的作用。可用碳酸氢钠3-6g/d,分3次口服,将尿PH维持在6.2-6.9范围最为合适,有利于尿酸盐结晶溶解和从尿液排出,尿PH超过7.0易形成草酸钙及其他类结石的形成。
    4.2 抑制尿酸合成   代表药物为别嘌呤醇。
    用法:成人初始剂量一次50mg,一日1~2次,每周可递增50~100mg,至一日200~300mg,分2~3次服,一日最大量不得大于600mg。每2周测血尿酸水平,如已达正常水平,则不再增量,如仍高可再递增剂量,至血尿酸恢复到357umol/l(6mg/dl)以下,后逐渐减量,用最小有效量维持较长时间。肾功能下降时达到能耐受的最低有效剂量即可,如Ccr<60ml/min,别嘌呤醇推荐剂量为50mg-100mg/日,Ccr<15ml/min 禁用。儿童治疗继发性高尿酸血症常用量:6岁以内每次50mg,一日1~3次;6~10岁,一次100mg,一日1~3次。剂量可酌情调整。同样需要多饮水,碱化尿液。
    注意事项:别嘌呤醇常见的不良反应为过敏,轻度过敏者(如皮疹)可以采用脱敏治疗,重度过敏者(迟发性血管炎,剥脱性皮炎)常致死,禁用。肾功能不全增加重度过敏的发生危险,应用时应注意监测。服用期间定期查肝肾功能、血常规,肝肾功能和血细胞进行性下降停用。严重肝功能不全和明显血细胞低下者禁用。
    5.2006年欧洲抗风湿联盟关于痛风防治建议中指出,HUA患者如发作痛风,应积极给予抗炎镇痛药物治疗,但不需停用原用降尿酸药物。
综上所述,《心血管疾病合并高尿酸血症诊治建议中国专家共识》对无症状HUA患者提出治疗建议如下: 
   (1)HUA治疗目标值:血尿酸<357umol/l(6mg/dl)。 
   (2)体检时常规进行血尿酸检测,尽早发现无症状HUA。 
   (3)所有无症状HUA患者均需进行治疗性生活方式改变;尽可能避免应用使血尿酸升高的药物。 
   (4)无症状HUA合并心血管危险因素或心血管疾病时(包括高血压,糖耐量异常或糖尿病,高脂血症,冠心病,脑卒中,心力衰竭或肾功能异常),血尿酸值>8mg/dl给予药物治疗;无心血管危险因素或心血管疾病的HUA,血尿酸值>9mg/dl给予药物治疗。 
   (5)积极控制无症状HUA患者并存的心血管危险因素。
                  无症状高尿酸血症合并心血管疾病治疗流程图
心血管疾病
    生活指导包括生活方式改变和危险因素控制。心血管危险因素和心血管疾病包括:高血压,糖耐量异常或糖尿病,高脂血症,冠心病,脑卒中,心力衰竭,肾功能异常。
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